Ryūko Matoi es una chica que viaja con la mitad de una gran tijera roja, buscando al manipulador de la otra mitad, quien ha asesinado a su padre. El destino la lleva a la Academia Honnōji, una escuela secundaria que vive bajo un régimen de terror, bajo el mando del temible concilio estudiantil, liderado por el presidente estudiantil, Satsuki Kiryūin, quien usa poderosos uniformes para aplastar al que se cruce en su camino. Luego de sufrir una lamentable derrota a manos de Satsuki, Ryūko se encuentra un uniforme escolar poseído llamado Senketsu, el cual se coloca en Ryūko, dándole habilidades especiales. Junto a Senketsu, Ryūko se yergue ante Satsuki y el concilio estudiantil para liberar a la Academia Honnōji de la argolla de hierro que la domina y encontrar la verdad detrás del asesinato de su padre.

Koyomi Araragi es un estudiante de tercer año de secundaria que casi logra volver a ser humano, luego de haber sido vampiro por unos instantes. Un día, una compañera de clase llamada Hitagi Senjougahara, quien es conocida por no hacerle caso a nadie, cae de las escaleras a los brazos de Koyomi. Este descubre que Hitagi pesa muy poco, desafiando las leyes de la física. Despues de ser amenazado por ella, él le ofrece su ayuda. Después Koyomi le presenta a Meme Oshino un vagabundo que le ayudo a evitar convertirse en vampiro. 

Una chica con una enfermedad terminal, llamada Himari Takakura, es salvada de la muerte por un extraño espíritu que reside en un sombrero con forma de pingüino. Sin embargo, a cambio de extender su vida, el espíritu encomienda a sus hermanos, Kanba y Shouma, a buscar un objeto conocido como el Penguin Drum, con ayuda de un trío de extraños pingüinos.