Se centra alrededor de la Orden de Caballeros Protestantes Reales, que son los últimos miembros descendientes de Abraham Van Hellsing. Su misión es la de proteger a la reina y las fronteras del país de toda amenaza sobrenatural. La organización está liderada por Sir Integra Fairbrook Wingates Hellsing, que heredó su responsabilidad como directora después de la muerte de su padre, cuando tenía 12 años. Bajo su mandato están Walter C. Dornez, y Alucard, un poderoso vampiro que fue capturado por la familia hace cien años. Más tarde se une también la ex-policía Seras Victoria, que tras ser mordida por Alucard se convierte en soldado de Hellsing.

Después de un ataque sobre la oficina central de Hellsing por parte de los hermanos Valentine, donde las tropas son totalmente masacradas, Sir Integra contrata al grupo de mercenarios Wild Geese para sustituir a los hombres perdidos en la batalla. El líder del grupo es el capitán Pip Bernadotte, un francés mujeriego. Durante la serie los personajes cometen todo tipo de atrocidades, como violación, mutilación, tortura o canibalismo.

Diez años han pasado desde El Gran Terremoto de Tokio, un desastre natural que hundió más del 70% de Tokio en el océano. Ganta Igarashi es un estudiante de escuela secundaria de 14 años en la Prefectura Nagano. Ganta es un superviviente del terremoto, pero él no tiene ninguna memoria sobre el desastre y simplemente desea jugar al fútbol y vivir una vida normal. Todo cambió un día cuando un hombre misterioso cubierto en sangre aparece fuera de su ventana del aula. «El Hombre Rojo» mata a los compañeros de clase de Ganta, pero extrañamente lo deja vivir después de incrustar un cristal carmesí en su pecho. La vida de Ganta va de mal en peor cuando él es culpado por los espantosos asesinatos y condenado a muerte en Deadman Wonderland.