La historia de Black Plague comienza como un email enviado por Phillip a un amigo, explicando lo que le ha sucedido y rogándole que termine el trabajo que el no pudo. El resto del juego es por tanto un flashback narrado por Phillip a su amigo en el email.

El juego comienza con Phillip despertando en una habitación cerrada, después de haber sido noqueado por una silueta desconocida, siendo este el final del primer juego. Phillip consigue escapar por una rejilla de ventilación, y descubre que se encuentra en El Refugio, unas instalaciones subterráneas de Investigación de el "Arcaica", una organización fundada en 1591 por Francesco Melzi dedicada a la búsqueda e investigación de conocimientos antiguos. La base está abandonada y en ruinas, con todo el personal muerto o transformado en "Infectados", rápidas criaturas similares a zombis que atacan a Phillip.

Phillip descubre que ya ha sido infectado; sin embargo, su reacción al virus es extremadamente anormal; en lugar de convertirse en un infectado en contacto con la colmena, Phillip desarrolla un doble personalidad sarcástica y malévola que se hace llamar Clarence (como el ángel de la guarda de Qué bello es vivir) que insulta constantemente a Phillip a lo largo del juego.

A través de un ordenador de la red principal, Phillip contacta con Amabel Swanson, una investigadora científica de "Arcaica" que ha conseguido sobrevivir a la epidemia encerrándose en su laboratorio. Swanson promete ayudar a curar la infección de Phillip si él se hace camino hasta ella y la salva.

Durante el diálogo con Swanson, y diversos documentos desperdigados por la base, Phillip descubre que "Arcaica" acudió a Groenlandia en busca de el "Tuurngait", una entidad descrita en la mitología inuit como un espíritu primordial nativo de ésta zona. Tras excavar profundamente en el suelo, "Arcaica" encontró y desenterró el Tuurngait, que se manifestó como un virus que infectó al personal de la base.

Phillip descubre que su padre, Howard, consiguió comunicarse con el Tuurngait y ese conocimiento le condujo a suicidarse después de enviar a Phillip una carta ordenándole que destruyera sus documentos sobre esa investigación.

Phillip finalmente consigue llegar hasta el laboratorio de Amabel, pero Clarence le hace sufrir una alucinación y asesinar a Amabel. Utilizando las anotaciones de Amabel, Phillip logra controlarse de Clarence sacándoselo mediante el uso de una máquina. Sin embargo la máquina transfiere a Clarence dentro de un nuevo cuerpo que utiliza para atacar a Phillip.

Phillip es salvado por el Tuurngait, mediante varios Infectados que envía a destruir a Clarence. El Tuurngait se comunica directamente con Phillip, enviándole dentro de su propia mente y le somete a una serie de pruebas espirituales diseñadas para comprobar su capacidad para cooperar, mostrar compasión, y demostrar auto sacrificio.